No século XV, durante a era Muromachi, o bosque xaponés, protexido noutro tempo por animais xigantes, está sendo asolado por culpa dos humanos. Un xabarín transformado nun demo destrutor ataca de súpeto a vila de Ashitaka, futuro xefe do clan Emishi. Ferido polo xabarín, Ashitaka vese obrigado a partir na procura do deus Cervo para que levante a maldición que lle gangrenou o brazo.