A cuatro profesores de literatura, Pelletier, Morini, Espinoza y Norton, los une su fascinación por la obra de Beno von Archimboldi, un enigmático escritor alemán cuyo prestigio crece en todo el mundo. La complicidad se vuelve vodevil intelectual y desemboca en un peregrinaje a Santa Teresa (trasunto de Ciudad Juárez), donde hay quien dice que Archimboldi ha sido visto. Ya allí, Pelletier y Espinoza se enteran de que la ciudad es desde años atrás escenario de una larga cadena de crímenes: en los vertederos aparecen cadáveres de mujeres con señales de haber sido violadas y torturadas. Es el primer asomo de la novela a sus procelosos caudales, repletos de personajes memorables cuyas historias, a caballo entre la risa y el horror, abarcan dos continentes e incluyen un vertiginoso travelling por la historia europea del siglo XX. 2666 confirma el veredicto de Susan Sontag: «el más influyente y admirado novelista en lengua española de su generación. Su muerte, a los cincuenta años, es una gran pérdida para la literatura». La publicación de 2666 en la colección «Compactos», encuadernado en tapa dura para facilitar su manejabilidad, es un acontecimiento excepcional.
«Una gran novela de novelas, sin duda la mejor de su producción, tan prematuramente interrumpida» (Ana María Moix, El País); «Lo que aquí se persigue y se alcanza es la novela total, que ubica al autor de 2666 en el mismo equipo que Cervantes, Sterne, Melville, Proust, Musil y Pynchon» (Rodrigo Fresán, Qué Leer).